肾脏疾病如何选择免疫抑制剂免疫抑制剂是肾小球疾病管理过程中必不可少的，然而，使用这些药物却需要十分细致免疫抑制剂包括烷化剂、补体抑制剂、抗代谢药物、钙调磷酸酶抑制剂、抗CD20药物、补体抑制剂、糖皮质激素和免疫球蛋白肾内科医生。
免疫抑制剂是肾小球疾病管理过程中必不可少的，然而，使用这些药物却需要十分细致。免疫抑制剂包括烷化剂、补体抑制剂、抗代谢药物、钙调磷酸酶抑制剂、抗CD20药物、补体抑制剂、糖皮质激素和免疫球蛋白。肾内科医生需要熟知这些药物的作用机制、药代动力学、药效学、不良反应以及在孕妇、老年人和透析患者等特殊人群中的应用。
2022年9月1日，AJKD发表文章，阐述了肾脏疾病治疗中免疫抑制剂的应用原则。本文主要介绍烷化剂、抗CD20药物、抗代谢药物、钙调磷酸酶抑制剂、补体抑制剂、糖皮质激素以及免疫球蛋白等临床常用的免疫抑制剂。
一 烷化剂
环磷酰胺是肾小球疾病中常用的烷化剂。磷酰胺芥是活性烷化剂，通过作用于DNA中鸟嘌呤的位点来加速细胞凋亡。这种效应可延伸至T细胞和B细胞，从而减少抗体生成，降低免疫反应。
环磷酰胺是一种无活性的前药，口服制剂吸收良好，生物利用率超过75%，主要在肝脏代谢，产生有活性的代谢物。静脉内制剂的清除半衰期为6~8h，24h后药物几乎完全从血浆中清除。CYP2B6和CYP2C19等基因的多态性可以解释为什么患者对环磷酰胺存在个体差异，对于部分患者而言，环磷酰胺的毒性显著。因此，对于有条件的患者，可进行基因测序。
环磷酰胺对微小病变、膜性肾病、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）、抗肾小球基底膜（GBM）疾病和狼疮性肾炎有明显疗效。
目前，环磷酰胺被证实的不良反应包括：
①骨髓抑制。白细胞减少的发生率高于贫血和血小板减少，给药后8~14d白细胞计数最低（18~25d后可能再次出现）。肾功能下降的患者风险更高，因为环磷酰胺清除率降低。
②感染。患者患有脓毒症和机会性感染的风险较高，若白细胞计数＜3000/uL，则感染的可能性更大。
③膀胱损伤。无活性代谢物丙烯醛对膀胱上皮细胞有害，可致出血性膀胱炎（同时服用美司钠可缓解）、膀胱纤维化等。
④恶性肿瘤。
⑤不孕不育，环磷酰胺与闭经、卵巢衰竭和少精子症的发生有关。
⑥其他罕见副作用：如间质性肺炎、急性肝损伤、心脏毒性和低钠血症。
二 抗CD20药物
利妥昔单抗是抗CD20疗法的典型代表，其他药物包括Obinutuzumab。利妥昔单抗是一种单克隆的嵌合IgG1抗体，通过融合人Fc区域和小鼠可变区域来靶向CD20，可持久清除外周B细胞。B细胞耗竭的持续时间通常为6~12个月，最长可达30个月。
利妥昔单抗的清除半衰期为3周（可能因疾病而异），在循环中持续存在3~6个月。体表面积和性别或可解释其个体差异。值得注意的是，蛋白尿，特别是达到肾病标准的蛋白尿可增加利妥昔单抗的排出。利妥昔单抗并不能被血液透析消除，然而，血浆置换可以去除较大比例的利妥昔单抗。有研究表明，利妥昔单抗注射24h后接受血浆置换，可使利妥昔单抗曲线下面积（AUC）降低26%。因此，建议使用利妥昔单抗48h后才能进行血浆置换。
利妥昔单抗已被批准用于AAV治疗，并越来越多地用于膜性肾病、微小病变、狼疮性肾炎和冷球蛋白血症的治疗（超适应证）。
利妥昔单抗的不良反应包括：
①输液反应。通常输液反应发生在第一次注射时，随后给药期间发生风险较小。此类反应多为超敏反应，严重程度不同，通常表现为发烧、寒战和肌肉疼痛，但有时可能危及生命。对于这种情况，可通过对乙酰氨基酚、抗组胺药和激素预处理来减轻。
②晚发性中性粒细胞减少症，是一种未被充分认识的副作用。其定义为，排除其他原因后，最后一次输注利妥昔单抗的1个月后，中性粒细胞数量＜1.0×10⁹，且能自发恢复。可在治疗结束后的第38~175d发生，持续5~77d。
③低丙球蛋白血症。多达30%接受利妥昔单抗治疗的患者会出现为低丙球蛋白血症，这与之前的环磷酰胺暴露、激素使用、AAV诊断和较低的基线IgG水平有关。IgG水平的下降与严重感染相关，应根据低丙球蛋白血症的严重程度决定是否给予相应治疗。
④感染。与其他免疫抑制剂类似，利妥昔单抗可以增加感染的风险。医生应特别注意肺孢子菌肺炎和乙肝复阳的情况。
⑤进行性多灶性白质脑病，是一种罕见却致命的并发症，由病毒引起，表现为进行性认知功能下降、步态不稳和轻微的神经功能缺损。狼疮患者和接受其他免疫抑制剂的患者更容易发病。
三 抗代谢药物
吗替麦考酚酯（MMF）和硫唑嘌呤是用于肾脏疾病的两种主要的抗代谢药物。虽然，上述两种药物有不同的作用机制，但是都能抑制核苷酸的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖。
01 MMF
MMF的口服生物利用度约为94%，半衰期约为17.9±6.5h，代谢在肝脏中进行。估算肾小球滤过率（eGFR）＜25~30ml/min/1.73㎡的患者，其MMF的AUC会增加75%，对此类患者应减少剂量。对于有严重肝实质疾病的患者，则不建议调整。鉴于MMF的活性产物与白蛋白和胆红素结合比例较高，应加强毒性监测。
MMF已被证实对狼疮性肾炎的诱导和维持治疗有效，此外，还被用于微小病变和局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）的难治性肾病综合征以及C3肾小球肾病，然而，其疗效有待于更多随机临床试验的证实。
建议MMF治疗开始1~2周后进行全血细胞计数（CBC）监测，每6~8周检测1次。
02 硫唑嘌呤
与MMF相比，硫唑嘌呤的生物利用度较低，仅16%~50%，主要在肝脏代谢。清除半衰期约为2h，主要在尿液中排泄。对于少尿或急性小管损伤的患者，通常建议减少使用剂量。由于硫唑嘌呤的代谢与酶密切相关，部分亚裔的代谢表型较差。目前，使用硫唑嘌呤前的基因分型和功能酶测定并非强制性检查，但推荐检查。此外，黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布司他和别嘌醇）应避免与硫唑嘌呤同时使用。
四 钙调磷酸酶抑制剂
钙调磷酸酶抑制剂的代表药物为他克莫司和环孢素。它们不仅可用于肾移植，还可用于肾小球疾病。他克莫司的生物利用度可变性较高，约为17%±10%，半衰期23~46h；环孢素的生物利用度为30%~68%，半衰期为5~18h。两种药物的生物利用度不佳，均可归因为肠道吸收不良、胃肠道黏膜酶的代谢以及肝脏首过效应。此外，两种钙调磷酸酶抑制剂均由CYP3A同工酶代谢，经胆道排出，肝功障碍可延长两种药物的半衰期。
建议监测他克莫司的即时释放和环孢素的12h谷浓度。剂量变化通常在2~3天内反应。他克莫司剂量应根据药物谷浓度调整为0.5~1.0mg/次；环孢素的变化范围是25~50mg。
传统钙调磷酸酶抑制剂，他克莫司和环孢素主要用于微小病变、膜性肾病和FSGS。而新型钙调磷酸酶抑制剂，Voclosporin被批准用于狼疮性肾炎，与MMF和糖皮质激素联合治疗。Voclosporin半衰期25~36h，主要通过肝脏代谢（CYP3A4），主要经过粪便排出，少量通过尿液排出。其主要优点为不需要监测血清水平，常见不良反应为高血压、腹泻、头疼和平均eGFR下降。
五 补体抑制剂
补体系统在肾脏疾病中的作用逐渐得到认可，针对补体的多种疗法正在开发中。Eculizumab与Ravulizumab是临床上使用的2种C5单克隆抗体，即补体抑制剂。
补体阻断效果和残余活性可以通过总补体检测来进行监测，若CH50水平＜10%则表明完全抑制。若缺乏补体H因子，则不能通过CH50来反映补体阻断效果和残余活性。建议进行全面的补体功能测试，建议目标值＜30%。另外，Eculizumab可以通过血液水平进行监测，＞100mg/ml是最佳水平。
脑膜炎球菌感染是与Eculizumab相关的最严重的不良反应，可危及生命。患者应该在治疗开始前接种脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和B型流感疫苗，并对脑膜炎奈瑟菌进行预防性抗生素治疗。若接受Eculizumab治疗后再进行接种，则溶血性贫血风险增加。Eculizumab的不良事件包括高血压、无症状菌血症、流感、腹膜炎和输注部位静脉硬化。
六 糖皮质激素
糖皮质激素被广泛用于多种肾小球疾病。它们对免疫系统的各种成分和足细胞都有影响。糖皮质激素通过4种机制保护足细胞：①稳定肌动蛋白，降低足细胞运动性；②抑制足细胞与GBM分离；③阻断足细胞中的促炎介质和恢复分化标志物水平，提高足细胞存活率；④减少肾素的糖基化与磷基化，从而减少足突消退和蛋白尿。
在肾脏疾病中，口服强的松和静脉注射甲基强的松龙是最常用的两种糖皮质激素。强的松的吸收率为50%~90%，起效时间2h，在肝脏转换为有生物活性的泼尼松龙；清除半衰期2~3h。甲基强的松龙起效时间为1h，清除半衰期为0.15-0.35h。
糖皮质激素可用于微小病变、FSGS、AAV、抗GBM疾病、狼疮性肾炎、C3肾小球疾病和新月体/快速进展型IgA肾病的诱导和维持治疗。
糖皮质激素的主要不良事件包括：
①对代谢和内分泌的影响，包括糖耐量受损/糖尿病、高血压、高血脂、心血管疾病和肾上腺机能不全；
②感染；
③对肌肉和骨骼的影响，包括肌病、骨质疏松和无菌性坏死；
④胃肠道反应，包括消化性溃疡；
⑤精神和眼部疾病，如白内障。
七 免疫球蛋白
静脉注射免疫球蛋白（IVIG）不仅用于预防感染和同种异体免疫，还用于免疫调节。IVIG通过多种机制发挥免疫调节和抗炎作用：①免疫球蛋白浓度增加导致血管内皮细胞上FcRn受体饱和，导致非结合免球蛋白降解增加；②IVIG可使调节性T细胞增殖，抑制辅助T细胞的促炎通路；③IVIG增加了C3b和其他补体的结合位点，阻止补体通路的下游激活，此外，C3a和C5a可与免疫球蛋白中和；④IVIG有助于清除免疫复合物沉积物；⑤细胞因子和促炎单核细胞中和，阻断白细胞粘附分子的结合。IVIG的半衰期为14~24d，高代谢状态下会缩短半衰期。
IVIG的不良事件分为短期和长期，其中短期不良事件包括：
①输液反应，通常表现为流感样症状，包括发烧、发冷、恶心、脸红和不适。通常服药后的1~24h内发生。可以通过缓慢注射来缓解。
②心律失常、低血压。
③皮肤改变，在给药2周后可能出现多种皮肤疾病，包括湿疹、荨麻疹、斑疹、斑丘疹、脱屑等。
④输血相关的肺损伤。这是最严重的不良反应之一，通常需要机械通气，且死亡率较高。
长期不良事件则包括以下4种：
①神经系统。头痛是给药后常见的不良反应。其他神经系统疾病包括无菌性脑膜炎、癫痫发作、外展神经麻痹、可逆性后部脑病综合征；
②血栓形成，如静脉窦血栓形成、卒中、肺栓塞和心肌梗死（静脉/动脉）。
③急性肾损伤（AKI）。若使用不含蔗糖的IVIG，则AKI发生风险显著降低。
④血液疾病，IVIG相关溶血可在给药后12h~10d内发生。中性粒细胞减少是另一种血液并发症，在注射后4d内发生，通常在2周内恢复。
参考文献：
1. Kant S, Kronbichler A, Geetha D. Principles of Immunosuppression in the Management of Kidney Disease: Core Curriculum 2022. Am J Kidney Dis. 2022 Sep; 80(3): 393-405.
