另外，如化疗时先使用顺铂后使用紫杉醇，则紫杉醇的清除率降低33%，并产生更严重的骨髓抑制。紫杉醇白蛋白结合型不良反应少，给药时间短且不需要对患者做用药预处理，但单支价格较昂贵；紫杉醇注射液不良反应较多，用药前需做预处理，价格较蛋白结合型经济，脂质体则居中。
作者：中山大学孙逸仙纪念医院 高思远
审核：中山大学孙逸仙纪念医院 陈楚雄 伍俊妍
紫杉醇（Paclitaxel, taxol）是短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分，属于细胞毒类抗肿瘤药物，由于紫杉醇作用机制独特，且对耐药肿瘤细胞也有效，近年来受到广泛重视。临床上常用于卵巢癌和乳腺癌非小细胞肺癌的一线治疗，此外还用于头颈癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤、输卵管癌、子宫体内膜恶性肿瘤、小细胞肺癌等。
一、药理作用
作为新型抗微管药物，它通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制肿瘤细胞有丝分裂。
二、不良反应
紫杉醇主要的不良反应是骨髓抑制、过敏反应，同时伴有神经毒性、心血管毒性、肌肉/关节痛、胃肠道反应、肝脏毒性，局部反应甚至出现脱发。
三、不同剂型的特点
目前临床使用的紫杉醇制剂主要有三种剂型，包括紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、紫杉醇白蛋白结合型，下面将对这三种剂型的特点进行介绍。
1. 紫杉醇注射液
紫杉醇水溶性差，一般注射液会加入表面活性剂聚氧乙基代蓖麻油（Cremophr EL）和乙醇以改善紫杉醇在水中的溶解性。但是Cremophr EL会影响药物的效果及产生副作用：
（1）Cremophr EL在体内降解时释放组胺，可导致严重过敏反应。
（2） Cremophr EL可溶解PVC输液管中的二乙烯乙基邻苯二甲酸盐（DEHP），引起毒性反应。同时，滴注要通过带有过滤器的输液器给药，过滤器装有微孔膜，微孔的孔径不超过0.22微米。
（3）Cremophr EL在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，从而影响药物分子向组织扩散，影响抗肿瘤效应。
2. 紫杉醇脂质体
紫杉醇脂质体结构图
紫杉醇脂质体是将药物包封与类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体，药物包裹在脂质体微粒中（图1），这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主要被体内网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫系统功能，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，提高患者耐受性。
3. 紫杉醇白蛋白结合型
白蛋白结合型紫杉醇是一种全新剂型紫杉醇药物（图2），以人白蛋白作为药物载体与稳定剂的新型紫杉醇白蛋白冻干剂。白蛋白结合型紫杉醇利用白蛋白的自然生物特性，通过gp-60介导的内皮细胞跨膜转运和一种与白蛋白结合的蛋白SPARC（一种酸性富含半胱氨酸的分泌蛋白）的互相作用而增加肿瘤组织对紫杉醇的摄取和积蓄。
紫杉醇白蛋白
四、不同剂型的溶媒选择
表1 三种紫杉醇剂型溶媒选择
溶媒 | 0.9%氯化钠注射液 | 5%葡萄糖注射液 | 5%葡萄糖氯化钠注射液 | 5%葡萄糖林格氏液 |
紫杉醇注射剂 | √ | √ | √ | √ |
紫杉醇脂质体 | X | √ | X | X |
紫杉醇白蛋白结合型 | √ | — | — | — |
*表格中， “√”的溶媒为可配伍溶媒，“X”为禁止配伍溶媒，“—”为未测定
表2 三种紫杉醇剂型临床给药剂量与调配浓度
给药剂量 （mg/m2） | 浓度要求 （mg/mL） | |
紫杉醇注射剂 | 135-175 | 0.3-1.2 |
紫杉醇脂质体 | 135-175 | 0.3-1.2 |
紫杉醇白蛋白结合型 | 260 | 5 |
五、调配注意事项
紫杉醇注射剂和紫杉醇脂质体按照常规调配方法配置即可，紫杉醇白蛋白结合型调配过程中容易产生大量气泡，因此需要注意调配的方法。调配操作时，需要用注射液将0.9%氯化钠注射液沿瓶壁缓慢注入，时间不少于1分钟，不能将0.9%氯化钠注射液直接射到冻干块/粉，以免形成泡沫（图3），静止保证药物完全浸透、分散溶解。
紫杉醇白蛋白调配示意图
六、调配制剂的保存条件
表3 三种紫杉醇制剂的保存方法
保存条件 （oC） | 调配后保存条件 （oC） | 调配后保存时间（h） | |
紫杉醇注射液 | 15 -30 | 25（室内灯光） | 27 |
紫杉醇脂质体 | 2-8 | 25（室内灯光） | 24 |
紫杉醇白蛋白结合型 | 20-30 | 2-8（避光） | 8 |
七、药物相互作用
紫杉醇是经由细胞色素P450（CYP）2C8和CYP3A4代谢，当与细胞色素P450(CYP) 2C8或CYP 3A4抑制剂(如红霉素、氟西汀、吉非罗齐、奎奴普丁/达福普汀) 合用时，紫杉醇血药浓度可升高；与CYP 2C8或CYP 3A4诱导剂(如利福平、卡马西平、依非韦伦、奈韦拉平、磷苯妥英、苯妥英)合用时，紫杉醇浓度降低，作用减弱。紫杉醇与这些药物合用时应谨慎。
另外，如化疗时先使用顺铂后使用紫杉醇，则紫杉醇的清除率降低33%，并产生更严重的骨髓抑制。因此，与铂化合物联用时，应先使用紫杉醇再铂类。
八、给药注意事项
紫杉醇注射液与紫杉醇脂质体制剂使用时，需要进行注射前预处理（使用紫杉醇类药物一般需要对患者进行抗过敏预处理：在使用前30分钟，静脉注射地塞米松5-10mg；肌肉注射苯海拉明50mg；静脉注射西咪替丁300mg），而紫杉醇白蛋白型注射液不需要进行注射前预处理。理论上紫杉醇脂质体不含有表面活性剂聚氧乙基代蓖麻油，是不需要进行注射预处理，但国内说明书仍有此要求。
九、总结
临床使用的三种紫杉醇剂型，制剂特点各有不同，各有优缺点。紫杉醇白蛋白结合型不良反应少，给药时间短且不需要对患者做用药预处理，但单支价格较昂贵；紫杉醇注射液不良反应较多，用药前需做预处理，价格较蛋白结合型经济，脂质体则居中。随着对紫杉醇不同剂型的研发与上市，紫杉醇制剂将向着高抗肿瘤活性、低毒性、更加精细化靶向的方向前进。
